基于肠促胰素的浓度控制：未来 50 年的发展

肠亦同大肠素在（Incretin）是一类在营养素营养素物质刺激下，由消化种系统内细胞内细胞会合成细胞内的细胞内，可通过亦同进β细胞会的大肠岛素在细胞内、消除α细胞会不合理的大肠升糖素在细胞内、加速食道排空及消除食欲等多个种系统参与各部位皮质醇一个系统缓冲。

在从前的十年里，基于肠亦同大肠素在的病患用止痛，仅限于大肠高皮质醇素在样氨基酸 1（GLP-1）核酸对乙酰氨基酚和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）衍生物，优化了对 2 DF胃癌的主体管理。迄今为止的病患考虑仅限于长效 GLP-1 核酸对乙酰氨基酚、GLP-1 衍生物和框架大肠岛素在以互换%混搭的混杂剂型以及皮下替换成的可长期用止痛 GLP-1 核酸对乙酰氨基酚的微DF阻碍压缩机。

预见，本品或吸入 GLP-1 衍生物有只不过已是现实。此外，本品亦同 GLP-1 细胞内剂如通过 G 复合物胺核酸、核法尼醇 X 核酸（FXR）以及 G 复合物胺胆汁酸酪氨酸核酸（TGR5）迄今为止仍在研究者阶段。

GLP-1 与其它食道肠细胞内如 YY 氨基酸、大肠高皮质醇素在、食道泌素在、依赖性亦同大肠岛素在（GIP）、肠亦同大肠酶氨基酸、大肠泌素在，心肌活性肠氨基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸氨基酸（PACAP）的结合只不过不够高 GLP-1 减低皮质醇和体形的不稳定性。基于肠亦同大肠素在病患在其它应用领域的运用也受到愈发多的关注，如 1 DF胃癌、糖细胞内异常、体形增加、多囊卵巢综合症、非酒精性脂肪组织性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪组织性肝炎（NASH）、甚至中枢神经系统性疾病炎症等之外。

因此，在预见几年基于肠亦同大肠素在的病患只不过并不仅限于 2 DF胃癌。这篇文章是 Diabetologia 杂志「预见 50 年」活动华盛顿邮报三部中都的一篇，以从新年 Diabetologia 杂志创设五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同大肠素在病患的「前世和无悔」

基于肠亦同大肠素在病患的转变是降糖从新用止痛框架研究者非常事与愿违且有着代表性的举例来说。在生物体研究者中都断定，本品和静脉施打后大肠岛素在细胞内的不够高量各不相同，随后断定这一现象的原因是肠亦同大肠素在 GIP 和 GLP-1 的效用。研究者者合成和制备了这些氨基酸细胞内并通过静脉施打至 2 DF胃癌高血压，由此断定了 GLP-1 的降糖活性。日后，DPP-4 衍生物被确显然不够高不可逆 GLP-1 的有效性种系统。

时至今日，有各不相同类DF的 DPP-4 衍生物可以应用于，尽管其结构和止痛代动力学不大劣异，但这些衍生物的止痛效学优点和广为人知病学大体上相同。各种 GLP-1 衍生物已采用各不相同的延长模式（如互换、脂肪组织酸侧链、共价胺大分子以及制备基于微球的缓效剂型）。

一般而言，GLP-1 衍生物可以分为短效（主要高度集中餐后皮质醇）和长效（24 小时具备活性、主要高度集中空腹皮质醇及减少餐后皮质醇不稳定性）两种剂型。各不相同 GLP-1 衍生物和 DPP-4 衍生物的优点使得基于肠亦同大肠岛素在的病患不够混搭。

基于肠亦同大肠素在病患的前途：迄今为止只能见到的

GLP-1 核酸对乙酰氨基酚应用领域近期的转变主要集中都在长效剂型（即每周或不够长久施打一次）和不够便捷的给止痛种系统及施打铜板设备。迄今为止，各种一周一次 GLP-1 核酸对乙酰氨基酚从不曾被市场销售或正处于广为人知病学试验车阶段。鉴于其病患窗狭窄，定义为降糖精准度和食道消化种系统副效用之间的平衡，相对来说现阶段的衍生物，预见的长效 GLP-1 核酸对乙酰氨基酚大幅度不够高治果而副效用减少只不过不太只不过。

其它仅限于皮下替换成的微DF阻碍压缩机，只能连续 6 个翌年或不够长久释放艾塞那氨基酸。另外，有些国内有 GLP-1 衍生物和框架大肠岛素在以互换%混杂的混搭剂。这种混杂剂型与个别衍生物相对来说优势在于主体上能不够好地高度集中糖化血红复合物（HbA1c）且较 GLP-1 核酸对乙酰氨基酚单止痛病患眩晕副效用显现显现出率不够低。

与开发长效衍生物/剂型的转变趋势相对应，大幅度聚焦其病患发展潜力甚至短效 GLP-1 衍生物对于高度集中餐后皮质醇也将已是首选。预见衍生物的寿命较短效剂型不够短仅 1 ~2 h，这些衍生物只不过作为长效 GLP-1 核酸对乙酰氨基酚或衍生物对框架大肠岛素在病患的可用。短效 GLP-1 衍生物的一个不同之处是眩晕和呕吐的显现显现出率不够高。迄今为止，一周一次的本品 DPP-4 衍生物也正试图研究者中都。

基于肠亦同大肠素在病患的前途：迄今为止还不曾见到的

给止痛的从新种系统

静脉施打 GLP-1 只能只不过使皮质醇恢复正常，且 GLP-1 衍生物有着较佳的降皮质醇不稳定性，但皮射仍不会使许多高血压皮质醇恢复正常。经过DPP-4 衍生物病患，HbA1c

其它给止痛从新方法仅限于：吸入剂型，但肺中都 GLP-1 的局部转化不稳定性只不过约束这种从新方法；口腔或口腔给止痛，从前从不曾不大聚焦，但不太只不过在广为人知病学实践中都运用；GLP-1 直接进入生物体循环种系统（如肺部或静脉施打）的给止痛种系统在预见只不过必需大幅度聚焦。

加强不可逆 GLP-1 细胞内是预见特别聚焦的意图。迄今为止针对消化种系统 L 细胞会 G 复合物胺核酸（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图并不一定只能高度集中皮质醇，但高度集中皮质醇有效性的衍生物可靠性劣。其它考虑仅限于营养素预耗损，主要是复合物质化学成分。事实上，健美疗程后不可逆 GLP-1 沸点不够高了约 5 – 10 倍，这排斥拥护刺激不可逆 GLP-1 细胞内的理论依据，但是迄今为止还不曾断定理想的刺激 L 细胞会细胞内 GLP-1 的从新方法。

可以想象，在预见 50 年，基因组学只不过远超一个广为的广为人知病学运用水平。通过基因组学技术，大肠高皮质醇素在原通过基因组学技术（如来进行腺病毒）转移到其它类DF的细胞会只不过会加剧不可逆 GLP-1 细胞内增多。

GIP 核酸对乙酰氨基酚和激动剂

由于其只能加强餐后刺激大肠岛素在细胞内的生理效用，GIP 已被显然作为一个潜在的降糖用止痛。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 DF胃癌高血压中都亦同大肠岛素在细胞内效用并不轻微，甚至有华盛顿邮报 GIP 只能不够高大肠高皮质醇素在水平。在高皮质醇动物模DF中都，化学修饰的 GIP 衍生物有着一定的降皮质醇不稳定性，但并从未在 2 DF胃癌高血压中都进行检测。

同时，在啮齿类动物模DF中都，GIP 激动剂只能优化大肠岛真挚阻拦体形增加转变，但同样地，这类酸盐也尚不曾在胃癌或体形增加高血压中都进行检测。鉴于 GIP 在亦同进大肠岛素在细胞内和脂肪组织沉积之外存有大部分相反的不稳定性，我们不会肯定 GIP 核酸对乙酰氨基酚或激动剂能造就病患效用。

双/核酸

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类细胞内也有降糖效用。在动物模DF中都，酪氨酸大肠高皮质醇素在核酸只能优化体形增加和大肠岛素在抵抗。虽然 GIP 和大肠高皮质醇素在在 2 DF胃癌和体形增加高血压中都的广为人知病学病患中都只不过并从未表现显现出足够的证据，但在不久的到时这些细胞内与 GLP-1 常为只不过已是一种从新病患意图。通过产生混杂氨基酸，各种核酸可以核酸酪氨酸或阻断。如食道泌酸缓冲素在不仅能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸大肠高皮质醇素在核酸。混杂氨基酸的合成应用于止痛对各不相同核酸的亲和性最优化。

三重对乙酰氨基酚可作可用 GLP-1、GIP 和大肠高皮质醇素在核酸。并不一定来说，联合氨基酸的效用应该不错，然而，由于形态细胞内效用的复杂性以及每种氨基酸副效用的发散，调整混杂氨基酸结构使体形和皮质醇高度集中远超最佳精准度仍有着一定的单打独斗。另外的一个单打独斗是广为人知病学前研究者向广为人知病学研究者的过渡，由于存有群落的劣异，在生物体中都必需调整与各不相同核酸亲和性之间的平衡以远超最佳精准度。

来自消化种系统的其它用止痛病患抗癌止痛物

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确显然关键的有着肠亦同大肠素在效用的细胞内，其它消化种系统可能的物质也参与了糖和能量一个系统缓冲，从而已是预见的病患抗癌止痛物。如可能于 L 细胞会的细胞内氨基酸 YY（PYY）有着较佳的消除食欲的不稳定性，只不过为病患体形增加和 2 DF胃癌提供另外的种系统。相反，由食道ε细胞会细胞内的GABA，只能亦同进饥饿。

因此，拮抗GABA的效用只不过已是减低体形的有效性意图。其他食道肠细胞内，如食道泌素在、大肠泌素在、胆囊收缩素在、心肌活性肠氨基酸以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸氨基酸在生理沸点下可以刺激大肠岛素在细胞内。因此，并不一定这些细胞内可以可用 2 DF胃癌的病患。

近期有研究者证明，高沸点胆汁酸与 GLP-1 沸点不够高和皮质醇优化有关，只不过是通过特异性消化种系统内细胞内 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 造就效用。因此，这些核酸也只不过已是通过不够高 GLP-1 的细胞内远超病患目的的潜在抗癌止痛物。最终，愈发多的证据证明消化种系统菌群的相反只能影响大肠岛真挚和细胞内。因此，缓冲消化种系统细菌的组成也只不过已是预见 2 DF胃癌的病患意图。

从健美疗程病患经验中都断定的用止痛病患意图

有大量 2 DF胃癌高血压通过外科疗程使胃癌加剧，因此，有医生提显现出外科疗程可以作为 2 DF胃癌高血压甚至一些冲动体形增加高血压的十分困难的病患意图。但考虑到介入病患围疗程期的出生率风险、渗入不顺及其它心肌梗死，我们正因如此在预见 50 年健美疗程将继续转变已是一种广为运用病患大从新方法。然而，迄今为止的健美疗程只能范本在此之后的研究者，即拷贝术后肝细胞的的细胞内变化可能会的用止痛病患意图。

到迄今为止，研究者着重在于肠亦同大肠素在 GIP 和 GLP-1。聚焦健美疗程后胃癌加剧的程序只不过有利于确认其它潜在的温和病患意图的因素在。这些程序仅限于食道肠细胞内细胞内的相反、食道消化种系统渗入和胆汁酸细胞内以及消化种系统菌群的变化。此外，消化种系统细胞内的炎症，如成体细胞会生长位点 19 和 21，只不过特异性健美疗程后皮质醇的优化。应用于止痛理学从新方法找出疗程加剧其它位点的变化只不过会大幅度设法优化皮质醇和体形。

基于肠亦同大肠素在病患的人身安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 核酸对乙酰氨基酚）的长期可靠性，牵涉到大肠腺炎、大肠腺癌、甲状腺癌、中风、胆囊炎和心脏心脏病（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在风险已有路透社。然而，在这之外数据最终仍说明了显现出较佳的风险收益比。

基于肠亦同大肠素在病患的预见全身性

迄今为止，基于肠亦同大肠素在的病患主要仅限于 2 DF胃癌，但各种研究者从不曾说明了显现出这些用止痛在其它全身性之外有不够广阔的前途。基于肠亦同大肠素在病患预见的一个相符全身性为糖耐量损毁（IGT）或空腹皮质醇损毁（IFG）。已有路透社对于体形增加和糖细胞内损毁的这群人，GLP-1 核酸对乙酰氨基酚只能卫生保健胃癌的牵涉到，病患时间多于持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验车定时 DPP-4 衍生物对糖细胞内紊乱的形态有潜在的效用。但 IFG 或 IGT 并从未公显然真正的癌症，因而也从未正因如此的用止痛病患指征，这也是这类这群人用止痛病患的主要顾虑。鉴于胃癌和 IFG/IGT 的定义不大认知，这种较绝对的归纳从新方法在预见必需反思。

妊娠期胃癌病患的妇女、多囊卵巢综合症妇女、其它 2 DF胃癌的高危这群人以及另一类癌症 NAFLD 和 NASH 也只不过从肠亦同大肠素在病患中都获益。

迄今为止，体形增加的牵涉到和广为人知从不曾远超了广为人知病的往往。GLP-1 核酸对乙酰氨基酚近期在大部分国内被批准后可用病患体形增加，在此之后也有不够多这之外的运用。GLP-1 核酸对乙酰氨基酚现阶段的止痛物和剂DF能否减低体形将证明其为体形增加的年过病患从新方法。这种病患的潜在效用（长期体形减低、阻拦胃癌和胃癌心肌梗死仅限于全身性事件真相）需在大DF广为人知病学实验中都大幅度的检测。但癌症早期的这群人表现显现出的效用只不过并不在中期组织伤害从不曾转变到不可逆转时显现显现出。

近期的一些研究者证明，可以作为 1 DF胃癌高血压大肠岛素在病患的辅助病患优化高血压皮质醇高度集中。这种联合病患在预见 50 年是否只能继续应用于还将取决于在其它之外是否不大改进，如免疫病患或闭环大肠岛素在给止痛种系统。

基于肠亦同大肠素在病患的各种全身性结局的研究者迄今为止正试图进行。如果这些研究者结果说明了有全身性之外的获益，即使皮质醇从未轻微劣异，基于肠亦同大肠素在的用止痛只不过在胃癌病患中都运用广为。然而，到迄今为止收尾的全身性结局试验车不曾说明了显现出 DPP-4 衍生物有轻微的心脏受保护效用，大部分原因只不过是研究者设计、病人考虑和试验车持续时间的即便如此。长期病患或 GLP-1 衍生物是否也表现如此现在还尚不明确。

最终，中枢神经系统性疾病炎症预见只不过已是基于肠亦同大肠素在病患的一个全身性。大量的研究者证明，在阿尔茨海默氏症、莫顿和其他中枢神经系统性疾病癌症的动物模DF中都解剖和功能得到优化。近期，也有路透社莫顿病高血压的遗忘和运动障碍也不大优化，从而定时基于肠亦同大肠素在替代疗法在这一应用领域的病患发展潜力。

如何大幅度不够高肠亦同大肠素在应用领域短期内的研究者？

自 GLP-1 首次确显然大肠岛素在亦同泌剂已从前 30 年。许多生理学的认识和病患从新方法来自于一些框架研究者。然而，有关 GLP-1 广为的免疫学不稳定性中都许多从新问题将在预见得到解答。预见 50 年，我们想见到不够多基于 GLP-1 及相关氨基酸优点的病患从新方法，随着全身性的范围扩大而才会仅限于降糖病患，根据高血压的必需考虑最佳的病患从新方法。从前从不曾显现显现出了许多令人难忘的结果，预见一些令人吃惊的断定只不过不够亦同进该应用领域的大幅度转变。

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撰稿人： 杨茜