Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进静脉高压，肺中性粒细胞中 ALK1 上调

动脉较低压（PH）是一种复杂的外科手精疾病，其特征是肠胃心肌阻力和动脉舆论压力增加。 尽管最近在治疗和治疗方面赢得了成效，但 PH 仍然是一种比较严重的疾病，最终就会造成具备较低死亡率的右心脑出血。PH 的病症特征是小动脉的结构重塑，这与肾脏增厚、肌肉转化成和丛状水肿的成型有关。 造血 (BM) 为基础的祖巨噬细胞以及心肌附近炎症候群常为适度动脉重塑的操作过程。造血水肿性 (MPN)病患的 PH 发生率较低于一般年轻人，并且在 MPN 病患中都检视到因心心肌疾病造成的较低死亡率。根据 WHO 诊断界定，PH 分为五个类。 基于上述检视，MPN 特别 PH 被归属于为 WHO 第V 小组（较寡研究成果），这是一个关键的异质小组，相关联不清楚的多因素机制。 MPN 包括真性红巨噬细胞激增症候群 (PV)、病症候群血小板激增症候群 (ET) 和病症候群造血囊肿 (MF)，其特征是成熟阶段造血巨噬细胞的慢性增殖，而造血增殖表型是由 JAK2、CALR 和 MPL 的胚胎基因型驱动的。在 MPN 中都，JAK2V617F 是 JAK2 中都的一种应答胚胎基因型，是最常检视到的驱动基因型； 它已在大约 95% 的 PV 病患以及 50-60% 的 ET 和病症候群 MF 病患中都检视到。 JAK2V617F 造成 JAK-STAT 通路的巨噬细胞因子非依赖性应答，造成成熟阶段髓巨噬细胞死亡。 MPN 病患常表现出脊柱和动脉心肌并发症候群。特别是，与具备其他驱动基因型的病患比起，具备 JAK2V617F 的 MPN 病患敬示出更较低的心肌并发症候群发生率。然而，奎尔性造血与 PH 中都 JAK2V617F 的机制特别性尚未说明。 研究成果外观设计出发点： 为了了解 JAK-STAT 通路在 PH 发展中都的参与，将成年野生型 (WT) C57BL/6 J 果蝇掩盖于慢性减压 (10% O2)，全肠胃匀浆而非复合巨噬细胞上的 STAT3 磷酸转化成水准敬着增加，说明 JAK-STAT 应答不太可能在慢性减压诱导的 PH 中都起着病症生理起着作用。为了说明 JAK2V617F 表达对 PH 发病机制的影响，该研究成果使用了 Jak2V617F21 在掩盖于常氧或慢性减压后遗传工程表达 Jak2V617F21 的雌性果蝇。在常氧掩盖后，与 WT 同窝仔鼠比起，JAK2V617F 果蝇的白巨噬细胞和血小板计数敬着更较低，说明 JAK2V617F 果蝇的 MF 样表型。JAK2V617F 果蝇表现出肠胃心肌分析方法，伴随着慢性减压后肠胃心肌附近中都性粒巨噬细胞常为增加。该研究成果年中研究成果了造血巨噬细胞奎尔，检测是否通过 BM 植入（BMT）促使了 PH 的发展。将来自 JAK2V617F 果蝇或相异 WT 果蝇的供体 BM 巨噬细胞注射到经致命热辐射的激素 WT 果蝇中都，以便激素果蝇具备 WT 肠胃。值得注意的是，与其他小组比起，响应慢性减压的 JAK2V617F-BMT 果蝇肠胃中都的弹性蛋白酶活性、中都性粒巨噬细胞特别趋转化成因子和趋转化成因子激素以及巨噬细胞因子敬着升较低。为了在动脉重塑中都对携带 JAK2V617F 的 BM 为基础造血巨噬细胞进行可视转化成和进一步也就是说，该研究成果通过将 JAK2V617F 果蝇与 CAG-EGFP 果蝇杂交产生了双遗传工程果蝇（JAK2V617F/CAG-EGFP 果蝇）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 果蝇或相异 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 巨噬细胞植入到经致死太阳光的 WT 果蝇中都。在 BMT 掩盖于慢性减压 3 周后，免疫染色敬示 GFP+ 巨噬细胞在植入了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 果蝇（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 巨噬细胞的 BMT 激素的动脉区域中都大量积累。 年中使用多种不同比例的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 巨噬细胞和没有 GFP BM 巨噬细胞的 WT 的小组分进行了竞争性植入。在相异非竞争性小组中都，流式巨噬细胞精敬示，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 周时比起，体液中都 CD45+ 巨噬细胞内 GFP+ 巨噬细胞评估的不相关的周期性在 8 周时敬着升较低。 年中研究成果从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 果蝇的肠胃和体液中都辨认出巨噬细胞部分，在 BMT 后 8 周具备 1-19% 的不相关的周期性。 JAK2V617F-GFP-BMT 果蝇 Ly6G+ 中都性粒巨噬细胞中都 GFP+ 巨噬细胞的百分比在肠胃中都敬着较低于体液中都，而 WT-GFP-BMT 果蝇在肠胃和体液中都的百分比没有差异。为了说明携带 JAK2V617F 的 BM 为基础的中都性粒巨噬细胞如何与 PH 发展有自然法则的潜在机制，通过 RNA 测序在来自 BM、外周血 (PB) 和肠胃的分选 Ly6G+ 巨噬细胞中都对中都性粒巨噬细胞的几个分转化成阶段进行了基因表达谱分析JAK2V617F 果蝇与 WT 果蝇的比较。基因集掺入分析敬示，与 WT 果蝇比起，JAK2V617F 果蝇中都性粒巨噬细胞分转化成的每个阶段的独创 IL6-JAK-STAT3 通路均上调。 为了研究成果 JAK2V617F 对 ACVRL1 的介导机制，分析了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 巨噬细胞系。与 JAK2+/+ 巨噬细胞比起，JAK2V617F/+ 巨噬细胞中都 STAT3 的磷酸转化成水准敬着升较低。该研究成果分析了 ALK1 的抑制是否可以增加 JAK2V617F 果蝇中都慢性减压诱导的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的转化成学抑制剂，明敬降低了慢性减压掩盖的 JAK2V617F 肠胃以及 JAK2V617F/+ HCT116 巨噬细胞中都 Smad1/5/8 的磷酸转化成水准。为了说明 PH 中都 JAK2V617F 奎尔造血的诊断特别性，该研究成果前瞻性地招集了 PH 病患，并通过等位基因抗体定量 PCR 分析检查了 70 名 PH 病患中都 JAK2V617F 奎尔造血的患病率 。引人注目的是，我们见到 7.1% 的 PH 病患（n = 5）在外周白巨噬细胞中都敬示 JAK2V617F 胚胎基因型，敬着较低于年龄和性别匹配的相异受试者。这些数据说明，无论血巨噬细胞计数或 PH 比较严重程度如何，JAK2V617F 的奎尔造血与该基因型体携带者中都 PH 的发生和发展有关。 文章出处：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.